Autori: Dumitru Miscalencu; Camelia Iancu; Florica Mailat; Ilinca Nicolae articol preluat de pe www.ebooks.unibuc.ro
Gena smad-3
TGF-beta induce o varietate de raspunsuri fiziologice cum sunt inhibarea
cresterii, a diferentierii si apoptoza. De asemenea, induce fosforilarea
si translocatia nucleara a genei smad-3. Ca raspuns la activarea
semnalizarii TGF-beta s-a constatat asocierea nucleara a genei smad-3
cu proteina nucleara a protooncogenei ski. Aceasta asociere represeaza
activitatea transcriptionala indusa de smad-3, ca si hiperexpresia
protooncogenei ski, ceea ce confera celulelor rezistenta la efectele
lui TGF-beta de inhibare a cresterii. Represia transcriptionala
ca si rezistenta la crestere induse de TGF-beta prin hiperexpresia
ski, pot fi exprimate prin hiperexpresia lui smad-3. În acest
context ski apare ca un nou component al caii de semnalizare TGF-beta
relevând astfel mecanismele sale de actiune.
Cuplarea TGF-beta la receptorul sau induce fosforilarea lui smad-3
care ulterior migreaza în nucleu unde functioneaza ca un factor
de transcriere. Hiperexpresia asocierii lui smad-3 cu proteina de
transcriere a protooncogenei sno N represeaza activarea transcriptionala
a smad-3. Activitatea de semnalizare a TGF-beta duce însa,
la degradarea rapida a sno N si mai putin a proteinei înrudite
ski, degradare mediata de proteosomii celulari.
Proteinele Smad sunt mediatori de semnalizare intracelulara ai superfamiliei
TGF-beta care regleaza o vasta varietate de procese biologice. Printre
acesti mediatori se numara smad-2 si smad-3 care sunt activati specific
de TGF-beta. Acesti doi mediatori interactioneaza cu c-ski prin
domeniul C-terminal în maniera dependenta de TGF-beta. C-ski
detine doua locuri distincte de cuplare pentru smad inhibând
astfel puternic trnsactivarea a variate gene reporter via TGF-beta.
C-ski este încorporat în comlexe cu smad, complexe care
cupleaza la DNA, interfera cu interactiunea smad-3 -p300, un coactivator
transcriptional si în replica recruteaza histone deacetilaza
(HDAC). Astfel, c-ski devine un corepresor transcriptional care
leaga proteinele la HDAC în calea semnalizarii TGF-beta.
Complexul N-CoR/SMRT care contine m Sin 3A si HDAC mediaza represia
transcriptionala prin receptorul hormonal nuclear si prin Mad. Proteinele
codificate de protooncogenele familiei ski cupleza direct la acest
complex si la m Sin 3A formând astfel un complex cu HDAC.
C-ski si produsul genei înrudite sno sunt reclamate pentru
represia transcriptionala via Mad si receptorului hormonului tiroid
(TR beta ). Forma oncogena v-ski care nu detine domeniul de cuplare
pentru m Sin 3A actioneaza într-o maniera dominant negativa
si abroga represia transcriptionala via Mad si TR beta. Astfel,
ski devine un component al complexului HDAC si astfel este reclamat
pentru represia transcriptionala mediata de acest complex. Implicarea
lui c-ski în complexul HDAC indica faptul ca functia acestuia
este importanta pentru oncogeneza.
Folosindu-se extract nuclear din celulele transformate de ski, s-a
identificat un loc de cuplare la DNA specific pentru ski continând
secventa consens GTCTAGAC. În extractele nucleare c-ski si
v-ski exista componente ale complexelor care cupleaza specific la
acest loc. S-a demonstrat ca ski represeaza transcrierea fie prin
copii amonte ale acestui element, fie când promotorul poarta
un domeniu heterolog de cuplare la DNA.
